Aciduria metilmalonica dovuta al deficit di metilmalonil-CoA mutasi

L'aciduria metilmalonica da deficit di metilmalonil-CoA mutasi è un disturbo metabolico congenito, caratterizzato dall'accumulo di acido metilmalonico nei tessuti a causa di un difetto enzimatico.

Questo disturbo rientra tra le malattie metaboliche conosciute come acidemie metilmaloniche (MMA). La causa è un'insufficienza parziale o completa dell'enzima mitocondriale metilmalonil-CoA mutasi (mut), dovuta a mutazioni nel gene MMUT.

La funzione dell'enzima mut dipende dalla vitamina B12, essenziale per il corretto metabolismo di proteine e grassi, come il colesterolo. Quando l'enzima non opera in modo efficace, si generano sostanze tossiche, tra cui l'acido metilmalonico, che si accumulano nel sangue provocando un'acidosi metabolica.

Epidemiologia
La frequenza esatta di questa condizione non è nota, ma si stima che colpisca meno di un bambino su 100.000 nati, anche se il tasso di incidenza può variare tra diverse popolazioni.

Sintomatologia
I sintomi si manifestano solitamente nelle prime settimane di vita, ma possono presentarsi anche più tardi. I segni clinici includono letargia, difficoltà di crescita, vomito persistente, disidratazione, problemi respiratori, ipotonia, ritardo nello sviluppo, disabilità intellettiva, epatomegalia e, in casi estremi, coma. Possono inoltre verificarsi anemia grave, chetoacidosi, iperammoniemia, complicanze renali e neurologiche, insufficienza metabolica e cardiomiopatia.

Trattamento
La gestione della malattia inizia solitamente durante la prima crisi metabolica post-natale, con l'obiettivo di stabilizzare il paziente. Se il deficit enzimatico è parziale (sottotipo mut-), la condizione tende a essere meno grave rispetto al sottotipo mut0, che è resistente alla terapia con vitamina B12.

Il trattamento a lungo termine comprende la somministrazione di L-carnitina, antibiotici, una dieta povera di proteine e, se il paziente risponde, integrazione di vitamina B12. Si utilizzano inoltre formulazioni specifiche di aminoacidi, come valina, isoleucina, metionina e treonina.

Geni coinvolti Il gene primario coinvolto è l’MMUT.

Fonti
Acquaviva C, Benoist JF, Pereira S, et al. "Molecular basis of methylmalonyl-CoA mutase apoenzyme defect in 40 European patients affected by mut(o) and mut- forms of methylmalonic acidemia: identification of 29 novel mutations in the MUT gene." Hum Mutat. 2005 Feb;25(2):167-76.

Almási T, Guey LT, Lukacs C, et al. "Systematic literature review and meta-analysis on the epidemiology of methylmalonic acidemia (MMA) with a focus on MMA caused by methylmalonyl-CoA mutase (mut) deficiency." Orphanet J Rare Dis. 2019 Apr 25;14(1):84.

Worgan LC, Niles K, Tirone JC, et al. "Spectrum of mutations in mut methylmalonic acidemia and identification of a common Hispanic mutation and haplotype." Hum Mutat. 2006 Jan;27(1):31-43